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Il recettore Sigma 1 (σR1) è una proteina transmembrana non oppioide che può agire come chaperone molecolare a livello del reticolo endoplasmatico-membrana mitocondriale.I ligandi per σR1, come (+)-pentazocina [(+)-PTZ], conferiscono una marcata neuroprotezione retinica in vivo e in vitro.Recentemente abbiamo analizzato il fenotipo retinico di topi privi di σR1 (σR1 KO) e osservato la normale morfologia e funzione della retina nei topi giovani (5-30 settimane), ma diminuite le risposte di soglia scotopica negativa (nSTR), la perdita di cellule gangliari retiniche (RGC) e la rottura di assoni del nervo ottico coerenti con la disfunzione della retina interna entro 1 anno.Questi dati ci hanno portato a verificare l'ipotesi che σR1 possa essere fondamentale nel prevenire lo stress retinico cronico;il diabete è stato utilizzato come modello di stress cronico. Per determinare se σR1 è necessario per gli effetti neuroprotettivi (+)-PTZ, gli RGC primari isolati da topi wild-type (WT) e σR1 KO sono stati esposti a xantina-xantina ossidasi (10 µM: 2 mU/ml) per indurre stress ossidativo in presenza o assenza di (+)-PTZ.La morte cellulare è stata valutata mediante l'analisi TUNEL (terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end labeling).Per valutare gli effetti dello stress cronico sulla funzione RGC, il diabete è stato indotto in topi C57BL/6 (WT) e σR1 KO di 3 settimane, utilizzando streptozotocina per produrre quattro gruppi: WT non diabetici (WT non-DB), WT diabetici (WT-DB ), σR1 KO non-DB, e σR1 KO-DB.Dopo 12 settimane di diabete, quando i topi avevano 15 settimane di età, è stata registrata la pressione intraoculare (IOP), sono stati eseguiti test elettrofisiologici (incluso il rilevamento di nSTR) e il numero di RGC è stato contato nelle sezioni istologiche della retina. Studi in vitro hanno dimostrato che (+) -PTZ non è stato in grado di prevenire la morte indotta dallo stress ossidativo di RGC raccolti da topi σR1 KO, ma ha offerto una solida protezione contro la morte di RGC raccolti da topi WT.Negli studi sullo stress cronico indotto dal diabete, la pressione intraoculare misurata nei quattro gruppi di topi rientrava nell'intervallo normale;tuttavia, si è verificato un aumento significativo della IOP dei topi σR1 KO-DB (16 ± 0,5 mmH g) rispetto agli altri gruppi testati (σR1 KO non-DB, WT non-DB, WT-DB: ~12 ± 0,6 mmHg ).Per quanto riguarda i test elettrofisiologici, gli nSTR dei topi σR1 KO non DB erano simili ai topi WT non DB a 15 settimane;tuttavia, erano significativamente inferiori nei topi σR1 KO-DB (5 ± 1 µV) rispetto agli altri gruppi, tra cui, in particolare, σR1 KO-nonDB (12 ± 2 µV).Come previsto, il numero di RGC nei topi σR1 KO non-DB era simile a quello dei topi WT non-DB a 15 settimane, ma sotto lo stress cronico del diabete c'erano meno RGC nelle retine dei topi σR1 KO-DB. Questo è il primo rapporto mostrando inequivocabilmente che gli effetti neuroprotettivi di (+)-PTZ richiedono σR1.I topi σR1 KO mostrano struttura e funzione retiniche normali in giovane età;tuttavia, quando sottoposti allo stress cronico del diabete, vi è un'accelerazione dei deficit funzionali della retina nei topi σR1 KO tale che la disfunzione delle cellule gangliari viene osservata in età molto più precoce rispetto ai topi σR1 KO non diabetici.I dati supportano l'ipotesi che σR1 svolga un ruolo chiave nella modulazione dello stress retinico e possa essere un bersaglio importante per le malattie retiniche.