Prodotti

Le mutazioni della chinasi 2 ripetuta ricca di eucina (LRRK2) sono la causa nota più comune della malattia di Parkinson (MdP).Le caratteristiche cliniche del PD LRRK2 sono indistinguibili dal PD idiopatico, con accumulo di α-sinucleina e/o tau e/o ubiquitina negli aggregati intraneuronali.Ciò suggerisce che LRRK2 è una chiave per comprendere l'eziologia del disturbo.Sebbene la perdita di funzione non sembri essere il meccanismo che causa la PD nei pazienti LRRK2, non è chiaro come questa proteina media la tossicità.In questo studio, riportiamo che la sovraespressione di LRRK2 nelle cellule e in vivo compromette l'attività del percorso ubiquitina-proteasoma e che ciò spiega l'accumulo di diversi substrati con sovraespressione di LRRK2.Mostriamo che questo non è mediato da grandi aggregati LRRK2 o sequestro dell'ubiquitina agli aggregati.È importante sottolineare che tali anomalie non si osservano con la sovraespressione della proteina correlata LRRK1.I nostri dati suggeriscono che LRRK2 inibisce la clearance del substrato del proteasoma a monte dell'attività catalitica del proteasoma, favorendo l'accumulo di proteine ​​e la formazione di aggregati.Pertanto, forniamo un collegamento molecolare tra LRRK2, la causa nota più comune di PD, e il suo fenotipo di accumulo proteico precedentemente descritto.