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La maggior parte dei farmaci antitumorali non riesce a sradicare i tumori, portando allo sviluppo della resistenza ai farmaci e alla recidiva della malattia.La segnalazione di Hedgehog svolge un ruolo cruciale durante lo sviluppo embrionale, ma è anche coinvolta nello sviluppo, nella progressione e nelle metastasi del cancro.Il recettore Hedgehog Patched (Ptc) è un gene bersaglio di segnalazione Hedgehog che è sovraespresso in molte cellule tumorali.Qui, mostriamo un legame tra Ptc e resistenza alla chemioterapia e forniamo nuove informazioni sulla funzione Ptc.Ptc viene eliminato dalla membrana plasmatica all'interazione con il suo ligando Hedgehog o al trattamento delle cellule con l'antagonista di segnalazione Hedgehog ciclopamina.In entrambi i casi, dopo l'incubazione delle cellule con doxorubicina, un agente chemioterapico utilizzato per la gestione clinica dei tumori ricorrenti, abbiamo osservato un'inibizione dell'efflusso di doxorubicina dai fibroblasti che rispondono a Hedgehog e un aumento dell'accumulo di doxorubicina in due diversi tumori linee cellulari note per esprimere livelli aberranti di componenti di segnalazione di Hedgehog.Utilizzando il sistema di espressione eterologa, abbiamo rigorosamente dimostrato che l'espressione della Ptc umana conferiva resistenza all'inibizione della crescita da parte di diversi farmaci da cui agenti chemioterapici come doxorubicina, metotrexato, temozolomide e 5-fluorouracile.La resistenza alla doxorubicina era correlata alla funzione Ptc, come mostrato utilizzando mutazioni di pazienti con sindrome di Gorlin in cui l'effetto mediato da Ptc sulla segnalazione di Hedgehog è perso.I nostri risultati mostrano che Ptc è coinvolto nell'efflusso di farmaci e nella resistenza multifarmaco e suggeriscono che Ptc contribuisce alla resistenza alla chemioterapia delle cellule tumorali.